Lựa chọn kháng sinh điều trị vi khuẩn kháng carbapenem - Hướng dẫn lâm sàng

Sản xuất beta-lactamase là cơ chế quan trọng nhất về mặt lâm sàng. Các carbapenemase bất hoạt carbapenem cùng các beta-lactam khác. KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase) là enzyme phổ biến nhất. NDM (New Delhi metallo-beta-lactamase) thủy phân tất cả beta-lactam. OXA-48 thuộc nhóm oxacillinase có khả năng kháng mạnh. Các enzyme này thường nằm trên plasmid, dễ dàng truyền giữa vi khuẩn. Cơ chế khác bao gồm giảm tính thấm màng ngoài và bơm đẩy kháng sinh ra ngoài tế bào.

E. coli là vi khuẩn Gram âm có khả năng tích lũy gen kháng thuốc lớn. Chuyển gen ngang giúp E. coli thu nhận gen mã hóa carbapenemase. K. pneumoniae là nguyên nhân phổ biến gây nhiễm trùng phổi bệnh viện. Loài này chứa nhiều KPC và NDM-1 nhất. K. pneumoniae gây nhiễm trùng huyết, đường tiết niệu, ổ bụng nghiêm trọng. Vi khuẩn này kháng cả carbapenem và BL/BLI, làm giảm đáng kể lựa chọn điều trị.

P. aeruginosa là vi khuẩn Gram âm hiếu khí gây nhiễm trùng bệnh viện. DTR-P. aeruginosa (kháng thuốc khó điều trị) là thách thức lớn. Vi khuẩn này có nhiều cơ chế kháng thuốc tự nhiên. Màng ngoài kém thấm hạn chế xâm nhập kháng sinh. Hệ thống bơm đẩy loại bỏ kháng sinh ra ngoài tế bào. P. aeruginosa dễ dàng phát triển kháng thuốc trong quá trình điều trị. Nhiễm trùng do P. aeruginosa kháng carbapenem có tỷ lệ tử vong cao.

Colistin và polymyxin B là kháng sinh polymyxin tác động lên màng tế bào. Hai thuốc này có hoạt tính mạnh chống vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem. Colistin thường dùng dạng tiền thuốc colistimethate sodium. Polymyxin B có dạng hoạt tính trực tiếp, không cần chuyển hóa. Độc thần kinh và độc thận là tác dụng phụ chính. Liều tải cao cần thiết để đạt nồng độ điều trị nhanh. Theo dõi chức năng thận trong quá trình điều trị là bắt buộc. Kết hợp với carbapenem hoặc tigecycline tăng hiệu quả.

Tigecycline là dẫn xuất glycylcycline từ minocycline. Thuốc ức chế tổng hợp protein vi khuẩn qua ribosome 30S. Tigecycline hiệu quả với nhiều vi khuẩn kháng carbapenem. Phân bố mô tốt nhưng nồng độ huyết thanh thấp. Không khuyến cáo cho nhiễm trùng huyết nguyên phát. Thích hợp cho nhiễm trùng ổ bụng, da mô mềm phức tạp. Tác dụng phụ hay gặp là buồn nôn, nôn. Liều duy trì 50mg mỗi 12 giờ sau liều tải 100mg.

Ceftazidime-avibactam kết hợp cephalosporin với chất ức chế beta-lactamase. Avibactam ức chế KPC, OXA-48 và các ESBL hiệu quả. Tổ hợp này không hiệu quả với MBL như NDM. Thích hợp điều trị nhiễm trùng phức tạp do CRE sản sinh KPC. Nồng độ đạt tốt trong nước tiểu và mô mềm. An toàn hơn colistin, ít độc tính thận. Kháng thuốc có thể phát triển trong quá trình điều trị. Kiểm tra MIC trước và trong điều trị là cần thiết.

Xác định loại carbapenemase định hướng lựa chọn kháng sinh. KPC nhạy cảm với ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam. NDM và các MBL khác kháng hầu hết beta-lactam. Aztreonam không bị thủy phân bởi MBL, có thể phối hợp avibactam. OXA-48 có đáp ứng khác nhau với các BL/BLI. Xét nghiệm phân tử nhanh giúp nhận diện gen kháng. Kết quả nuôi cấy và kháng sinh đồ mất 48-72 giờ. Điều trị kinh nghiệm ban đầu dựa trên dịch tễ địa phương.

Liệu pháp phối hợp khuyến cáo cho nhiễm trùng huyết, viêm phổi nặng. Kết hợp tăng hiệu quả diệt khuẩn và giảm kháng thuốc. Đơn trị liệu chấp nhận được cho nhiễm trùng tiết niệu không biến chứng. Bệnh nhân ICU với nhiễm trùng nặng cần phối hợp kháng sinh. Colistin thường kết hợp với carbapenem hoặc tigecycline. Ceftazidime-avibactam có thể dùng đơn độc nếu vi khuẩn nhạy cảm. Theo dõi độc tính khi phối hợp nhiều kháng sinh.

Liều cao và truyền kéo dài tối ưu cho beta-lactam. Colistin cần liều tải 9 triệu đơn vị, duy trì 4.5 triệu đơn vị mỗi 12 giờ. Tigecycline liều tải 100mg, duy trì 50mg mỗi 12 giờ. Ceftazidime-avibactam 2.5g mỗi 8 giờ, truyền trong 2 giờ. Thời gian điều trị nhiễm trùng huyết tối thiểu 7-14 ngày. Viêm phổi bệnh viện cần 7-14 ngày tùy đáp ứng. Nhiễm trùng tiết niệu 5-14 ngày theo mức độ nặng. Điều chỉnh liều theo chức năng thận rất quan trọng.

Nghiên cứu REPRISE đánh giá ceftazidime-avibactam cho CRE trong thực tế. Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng đạt 70% ở bệnh nhân nhiễm trùng nặng. Hiệu quả cao nhất với vi khuẩn sản sinh KPC. Đáp ứng vi sinh đạt 60-65% sau 7 ngày điều trị. An toàn tốt, tỷ lệ ngừng thuốc do tác dụng phụ thấp. Kháng thuốc xuất hiện ở 5-10% trường hợp trong điều trị. Phối hợp với kháng sinh khác cải thiện kết quả ở bệnh nhân ICU.

Nghiên cứu quan sát cho thấy BL/BLI mới an toàn hơn colistin. Tỷ lệ suy thận với colistin cao gấp 2-3 lần. Hiệu quả lâm sàng của ceftazidime-avibactam tương đương hoặc tốt hơn. Tử vong giảm 15-20% khi dùng BL/BLI thay colistin. Chi phí BL/BLI mới cao hơn nhưng giảm thời gian nằm viện. Chất lượng sống sau điều trị tốt hơn với BL/BLI. Colistin vẫn cần thiết khi vi khuẩn kháng tất cả BL/BLI.

Điều trị thích hợp sớm là yếu tố quan trọng nhất. APACHE II score cao liên quan tử vong cao. Nhiễm trùng huyết từ nguồn phổi có tiên lượng xấu nhất. Kiểm soát nguồn nhiễm trùng trong 24-48 giờ cải thiện kết quả. MIC cao với kháng sinh điều trị tăng nguy cơ thất bại. Bệnh nhân ghép tạng có tỷ lệ tử vong cao hơn. Tuổi cao và bệnh nền nặng là yếu tố nguy cơ độc lập.

Xây dựng hướng dẫn sử dụng kháng sinh dựa trên bằng chứng. Đội ngũ đa chuyên khoa giám sát kê đơn kháng sinh. Phản hồi kịp thời cho bác sĩ lâm sàng về sử dụng không phù hợp. Hạn chế sử dụng carbapenem cho nhiễm trùng nhẹ. Chuyển đổi từ đường tĩnh mạch sang uống khi thích hợp. Rút ngắn thời gian điều trị xuống mức tối thiểu hiệu quả. Theo dõi chỉ số tiêu thụ kháng sinh theo DDD. Đánh giá tác động chương trình qua tỷ lệ kháng thuốc.

Đặt bệnh nhân CRE trong phòng riêng hoặc nhóm cùng loại vi khuẩn. Sử dụng đồ bảo hộ cá nhân đầy đủ khi tiếp xúc. Khử khuẩn thiết bị y tế sau mỗi lần sử dụng. Vệ sinh bề mặt môi trường bằng chất tẩy có clo. Hạn chế di chuyển bệnh nhân ra khỏi khu vực cách ly. Thông báo tình trạng mang CRE khi chuyển viện. Tiếp tục cách ly cho đến khi nuôi cấy âm tính. Giáo dục bệnh nhân và gia đình về vệ sinh tay.

Sàng lọc bệnh nhân nhập viện từ cơ sở có tỷ lệ CRE cao. Nuôi cấy trực tràng phát hiện mang CRE đường ruột. Xét nghiệm phân tử cho kết quả nhanh trong 2-4 giờ. Theo dõi xu hướng kháng thuốc theo thời gian. Báo cáo định kỳ tình hình CRE cho lãnh đạo bệnh viện. Cảnh báo sớm khi phát hiện chủng vi khuẩn mới. Phối hợp với y tế công cộng trong giám sát dịch tễ.

Cefiderocol đã được FDA phê duyệt cho nhiễm trùng đường tiết niệu. Thuốc sử dụng cơ chế trojan horse xâm nhập tế bào vi khuẩn. Hiệu quả với cả vi khuẩn sản sinh MBL. Durlobactam kết hợp sulbactam điều trị Acinetobacter kháng carbapenem. Tebipenem là carbapenem đường uống đầu tiên. Nacubactam là chất ức chế beta-lactamase tăng cường PBP. Các hợp chất này đang trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3.

Liệu pháp phage sử dụng virus diệt khuẩn đặc hiệu. Ưu điểm là không ảnh hưởng vi sinh vật đường ruột. Kháng thể đơn dòng trung hòa độc tố và tăng cường miễn dịch. Peptide kháng khuẩn phá vỡ màng tế bào vi khuẩn. Các hợp chất này ít gây kháng thuốc hơn kháng sinh. Vấn đề là chi phí sản xuất cao và quy trình phức tạp. Cần nghiên cứu thêm về hiệu quả lâm sàng.

Phát triển kháng sinh mới chỉ là một phần giải pháp. Sử dụng hợp lý kháng sinh hiện có quan trọng không kém. Tăng cường kiểm soát nhiễm khuẩn tại cộng đồng và bệnh viện. Giảm sử dụng kháng sinh trong chăn nuôi. Đầu tư nghiên cứu xét nghiệm chẩn đoán nhanh. Giáo dục cộng đồng về nguy cơ kháng kháng sinh. Hợp tác quốc tế chia sẻ dữ liệu giám sát. Chính sách khuyến khích phát triển kháng sinh mới.